徐彥輝：2004 年在清華大學生物科學與技術系獲博士學位🧑🏻🏭，2004-2007在普林斯頓大學做博士後。2008年在恒行2平台生物醫學研究院組建結構生物學實驗室。研究方向為染色質組裝和修飾的調控機製🤽🏼、腫瘤發生信號轉導通路、藥物先導化合物的設計和篩選。
癌症，亦稱惡性腫瘤👼🏼，是由控製細胞生長增殖機製失控而引起的惡性疾病🫳🏽。只因癌細胞牽扯到難以估摸的生命體機理問題，研究總顯得撲朔迷離。
徐彥輝潛心探究腫瘤發生機製👪，期以從源頭遏製惡性癌細胞的發展。經過不懈的摸索、推斷、驗證後，一條腫瘤發生信號通路已經初步被鎖定，稱之為“Hippo信號通路”，這條通路為針對性藥物設計提供了理論基礎🕖🚣🏼♀️。
Hippo 新釋義
Hippo，意河馬，是陸地上第二大哺乳動物🚴🏼♀️💘。它對生物醫學研究者來說有特殊意義。很長時間以來，器官發育的基本科學問題💷，諸如受損後被切除2/3 的肝臟能夠在一定時間內自行恢復生長到原先一樣的大小等👁🗨🧢，困惑著研究者們。於是采用果蠅這一模式生物在遺傳學上進行篩選，希望以此獲得何種基因突變能夠影響器官發育的相關信息。在隨機突變的情況下，研究者發現一部分果蠅眼睛變大，頭部扭曲變形𓀌，因其表型特征酷似河馬，就以Hippo命名。通過不斷的研究，一系列調控器官發育的基因被定位出來，而Hippo 是其中的重要分子📋。
新發現新運用
在Hippo 信號通路領域內，徐彥輝走在了前沿。他在清華大學生物科學與技術系期間師從著名結構生物學家饒子和院士🧚♂️🥷，研究“冠狀病毒和副粘病毒融合蛋白核心的結構與功能”🧗♀️、解析SARS 的核心結構🍸。在普林斯頓大學做博士後期間，成功闡明蛋白磷酸化酶2A 氨基酸突變導致腫瘤、參與老年癡呆發病的機製🚣🏿。研究腫瘤發生機製時🉑， 他在Hippo 之中找到了新的突破口🤦🏻。
器官生長是由單個細胞決定的，而細胞的生長有兩種方式，分為增殖和生長❤️🫷🏽。Hippo 信號通路調控細胞增殖的過程。正常細胞在生長過程中接觸到相鄰細胞後，會產生一個信號🫸🏼，從而導致一個特定的蛋白在細胞內的含量降低， 這一特定蛋白被稱之為“Yap”👼🏻💇🏿♀️，是一個重要的促進生長的基因，即癌基因。換言之，一旦有接觸信號的產生☕️，這類Yap 蛋白就會被降解，此現象在生物學上稱之為“接觸抑製”。但腫瘤細胞逃避了接觸抑製的基本過程。研究發現🫡，某些腫瘤細胞中存在著Yap 的高表達，諸如肝癌、大腸癌、宮頸癌等。實際上🍉💉，開啟Yap這個“潘多拉魔盒”還需要一把名為“Tead”的“鑰匙”，兩種蛋白相結合🧜🏼👳🏼♀️，才能激活Yap，使其發揮增殖的功能。
“要調控腫瘤細胞中Yap 的表達是十分困難的，只有想辦法阻斷Yap 和Tead 的結合。”徐彥輝說。為此🏠，其團隊采用晶體學方法解析這兩個蛋白復合物的三維結構，也就是給結合在一起的復合物拍一張照，從直觀的影像信息入手。經觀察研究，Tead 的表面存在一個小凹槽，是同Yap 結合時的關鍵位點。小凹槽是一個令人振奮的發現，相比於大凹槽來說，小凹槽中就有可能通過填充小分子化合物的方式來阻斷Tead 同Yap 的結合🙆🏽♂️，使其失效👊🏿，成為藥物設計的較好的靶點🧔🏼。
漫長的篩選之路
在了解Hippo 信號通路中復合物的結構與功能後，又一問題擺在了徐彥輝團隊面前———如何在細胞外檢測兩者的反應🐉🤲🏿。此反應體系要求快速🙍♀️、便捷、精確度高🦶🏼，在此類反應體系，高通量的藥物篩選工作才有實踐基礎🧈。經過不斷嘗試後得出，在Yap 上標記一個熒光信號，當結合Tead 後，復合物的分子量增大為原來的3-4 倍，在溶液中的轉動變慢🌲⚂，偏振強度顯著提高⛹🏽♀️。
藥物篩選需要在茫茫化合物中進行選擇，只要有條件獲得的化合物都值得一試🚭💇♀️。但若沒有擁有大量化合物的儲存庫🫅🏻，新藥的研究就會變成無源之水。由國家科技部、中國科學院和上海市共同投資建設的國家新藥篩選中心👩🏻💼，為徐彥輝團隊提供了30 萬種化合物以便篩選🧚🏼♀️。雖然相比國外擁有幾百萬種化合物的私人篩選中心🧒🏽，30 萬的數量只是冰山一角🤽🏽，但這樣一個不斷擴大中的國家公共儲存庫依舊為基礎研究提供了極大便利😁，鼓勵和加速了我國創新藥物的研究和開發。
本次實驗中采用384 孔板，即在每個孔內填充兩種蛋白和對應的小分子化合物，通過機器讀取識別出能有效抑製Yap 活性的化合物，也就是每一個板能同時檢測384 種化合物✊🏿。30 萬種化合物則需要1000 個板🧖，“這就是我們組兩個人花一個月的時間純人工加入，”徐彥輝微微一笑，但其背後枯燥的日復一日的添加、觀察🧓🏻、記錄絕非常人所能想象🧑⚖️。
通過檢測，30 種化合物從30萬種中脫穎而出，能夠較為明顯地使Yap 失活🧘🏼。進一步，在實驗室更為嚴格的方法———細胞水平上進行檢測🦫，通過腫瘤細胞和正常細胞的對照實驗🏄🏼，目前找到兩個在細胞上能夠很好地抑製Yap的高表達⏯。“研究需要一步一步地來，接下來會用小白鼠進行試驗😊，再接著可能就進行一期臨床實驗🕴🏼，總之一步步慢慢來”。
腫瘤研究的今生與未來
將Hippo 信號通路運用到抗腫瘤新藥物的開發，是近年來生物醫學界的熱點和方向。徐彥輝說：“從現代生物學的角度來看，我國的腫瘤研究起步較晚🧑🏿⚖️，2000年後進入蓬勃發展的高速期🤦🏿，但從整體的科學研究來講，我國依然落後西方國家一二十年。”真正的落後在於基礎研究的缺乏📄🍧，聚沙才能成塔，無論是其他科研方向還是新藥物開發這一應用性研究都需要大量基礎研究的支持，只有基礎研究達到一定的高度💆🏿♂️，才能有應用性上的爆發式發展。“急功近利地在應用性研究上投錢，是根本做不出來的。我們不同於美國，美國能說造一個原子彈就能造，是因為它有一大批量子科學家提供堅實的理論基礎。”這也是徐彥輝紮根於第一線基礎研究的原因之一💵。
“研究腫瘤已經幾十年了，但治療腫瘤的根本問題還沒有得到解決🧑🏻🔬。在這個領域🪅，隨著研究的深入，我們了解得越多，其實也是越發迷茫。我們希望做的這些基礎研究能夠逐步解釋些基本生命過程的機製，或許其他人能夠根據我們的成果為腫瘤治療有所貢獻。”這探路者的心態確是萬千投身於一線研究的學者們最真實的寫照🛺。
