新冠病毒已導致全球數百萬人感染，目前尚無針對其的特效藥物⚂。因此🕐，亟需開發安全有效的抗病毒抗體，為抗擊新冠病毒提供新型藥物和治療方案📇。近期，恒行2平台基礎醫學院應天雷團隊在抗新冠抗體藥物研發方面取得重要進展，發現了一系列抗新冠全人源納米抗體🛷，可靶向新冠病毒受體結合區上的五類不同表位🤌🏽。該成果於近日在《細胞》（Cell）雜誌子刊Cell Host & Microbe上發表。
單抗藥物生產周期長，成本高，多被應用於治療癌症和免疫性疾病，用於治療病毒感染的單抗少之又少👰🏻♀️。近年來，一類被稱為“納米抗體”的新型抗體由於分子量僅為單抗的十分之一，且生產成本低、性質穩定，逐漸受到製藥行業青睞💅。然而，納米抗體來源於駱駝或羊駝🤽🏿🤤，即使人源化後仍然含有一定駝源成分🫃🏽🦸♀️，使得其人體使用存在安全性隱患。為了解決這一問題，研究團隊近期與合作者基於合成生物學的理念開發了一種新技術，將全人源的重鏈可變區抗體骨架進行篩選重構，從而首次設計出基於天然胚系基因的全人源納米抗體。研究表明，針對各種不同種類靶點的全人源納米抗體均可具有皮摩爾到納摩爾級的高親和力💂🏿♀️，且兼具成本低、生產快、易於純化等特點🧚🏽♀️。值得一提的是，該類全人源納米抗體由於體積小且理化性質優異⤵️，可開發為霧化吸入製劑，將大量抗體迅速輸送到肺泡等病竈部位🚜🤜，理論上適合用作新冠肺炎等呼吸系統疾病的治療🖐🏼。
利用這項新技術⛓，研究團隊成功篩選到針對新冠病毒受體結合區的數十株全人源納米抗體，親和力最低0.6納摩爾，最高89納摩爾。研究表明，這些抗體分別結合新冠病毒受體結合區上不同位置的五類表位（圖一）。針對其中兩類表位的全人源納米抗體能夠有效的中和新冠病毒，且具有顯著的協同效應。因此，這些全人源納米抗體有望開發成有效的防治藥物，應用於新冠肺炎的臨床救治。
圖1 運用全人源納米抗體技術成功篩選到靶向新冠病毒表面五類表位的高親和力全人源納米抗體。
特別值得關註的是，其中兩株可強效中和新冠病毒的全人源納米抗體（n3088，n3130）靶向了病毒S蛋白三聚面上的一類特殊隱藏表位🍨。此前，團隊在流感病毒研究中首次發現了這類特殊表位，並報道了靶向此表位的全人源單抗m826（Cell Host & Microbe🔼，2017年10月刊封面文章）🧙🏿🧑🔬。該抗體不能中和H7N9禽流感病毒，但可通過ADCC效應實現極強的體內保護效果❇️。該研究後續被多個課題組驗證，並報道了針對此表位的一系列流感抗體（Cell Host & Microbe, 2019; Cell, 2019a; Cell, 2019b）👷🏻♂️。近期，團隊又首次報道了可高效結合新冠病毒的全人源單抗CR3022（EMI, 2020），該抗體在後續研究中也被證實結合這類三聚面隱藏表位（Science, 2020）。CR3022是迄今為止發現的最廣譜的冠狀病毒單抗之一🗑，提示該表位有可能成為新冠病毒的“阿喀琉斯踵”，靶向該表位的全人源納米抗體也可能具有較好的廣譜性♚。
圖2 全人源納米抗體由於具有更小的體積，相比單抗CR3022能更好的結合三聚面隱藏表位，因此具有更強的病毒中和能力💧。
恒行2平台基礎醫學院抗體工程與新藥研發課題組應天雷研究員為論文的通訊作者➡️，吳艷玲博士為第一作者兼共同通訊作者，李澄博士生為第二作者。醫學分子病毒學重點實驗室姜世勃/陸路課題組、謝幼華課題組、張榮課題組等也對該工作做出重要貢獻🤽🏽♀️。
論文鏈接📮：https://marlin-prod.literatumonline.com/pb-assets/products/coronavirus/chom2310_s50.pdf
